14 января 2019

Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило препарат ларотректиниб, первый ингибитор тропомиозин-рецепторной киназы (TRK)

Для пациентов с распространенными солидными опухолями, экспрессирующими гибридный ген NTRK

Препарат одобрен для лечения взрослых и детей с солидными опухолями, имеющими мутации генов нейротрофической рецепторной тирозинкиназы (NTRK), без известной приобретенной резистентной мутации, при метастазах либо невозможности хирургического или иного метода лечения, либо после прогрессии на фоне проеденной терапии.

  • Первый препарат, не предназначенный для определенного типа опухоли на момент первоначального одобрения FDA.
  • Общая частота ответа (ОЧО) 75% (95% доверительный интервал , 61% 85%) (22% полный ответ (ПО) и 53% частичный ответ (ЧО)) при различных солидных опухолях у взрослых и детей.
  • Разного рода нежелательные явления, независимо от связи с лечением, (НЯ) наблюдались у более 20% пациентов, в том числе повышенный уровень АЛТ (45%), повышенный уровень АСТ (45%), анемия (42%), усталость (37%), тошнота (29%), головокружение (28%), кашель (26%), рвота (26%), запор (23%) и диарея (22%).

Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило препарат ларотректиниб, первый пероральный ингибитор тропомиозин-рецепторной киназы (TRK). Препарат одобрен для лечения взрослых и детей с солидными опухолями, имеющими мутации генов нейротрофической рецепторной тирозинкиназы (NTRK), без известной приобретенной резистентной мутации, при метастазах либо невозможности хирургического или иного метода лечения, либо после прогрессии на фоне проеденной терапии. Применение по данному показанию получило ускоренное одобрение на основании общей частоты ответа (ОЧО) и продолжительности ответа. Дальнейшая процедура одобрения препарата для применения по данному показанию будет зависеть от хода проверки и описания его клинической пользы в рамках подтверждающего исследования. Ларотректиниб является первым препаратом, получившим показания для лечения рака по признаку опухоли при первоначальном одобрении FDA. При клинических испытаниях пациентов со злокачественными опухолями с мутацией TRK ларотректиниб продемонстрировал ОЧО, равную 75 % (N = 55) ( 95 % ДИ: 61, 85 %), в том числе у 22 % пациентов наблюдался полный ответ (ПО).

«Одобрение ларотректиниба FDA знаменует важный этап в лечении опухолей с мутацией гена NTRK, редкого драйвера роста опухоли. Мне лично довелось увидеть, как лечение с помощью ларотректиниба, разработанного именно для данного онкогена, позволяет получить клинически значимые ответы у пациентов с опухолью, содержащей мутацию TRK, независимо от возраста пациента и типа опухоли, — говорит Дэвид Хайман, врач, руководитель службы разработки лекарственных препаратов на ранних этапах в онкологическом центре Мемориал Слоан Кеттеринг и главный исследователь клинических испытаний ларотректиниба. — Теперь у нас есть первый препарат, одобренный для данной мутации независимо от типа опухоли».

Слияния генов NTRK представляют собой мутации, приводящие к постоянной активации белков слияния TRK, которые действуют как драйвер роста опухоли, способствуя пролиферации клеток и выживанию онкоклеток. Ларотректиниб, разработанный совместно Bayer и Loxo Oncology, является проникающим через гематоэнцефалический барьер ингибитором TRK, предназначенным для ингибирования этих белков. Слияния TRK встречаются во многих типах солидных опухолей как у детей, так и у взрослых. В клинических исследованиях, послуживших основанием для данного одобрения, ларотректиниб продемонстрировал клиническую пользу в лечении различных типов опухолей, в том числе рака легких, щитовидной железы, меланомы, злокачественных новообразований ЖКТ, рака толстой кишки, саркомы мягких тканей, рака слюнной железы, детской фибросаркомы.

«Первое одобрение ларотректиниба является кульминацией нескольких лет упорной работы и исследований, в которых участвовало большое число людей, по созданию первого препарата для пациентов с опухолью, содержащей гибридный ген TRK. Гибридные гены TRK являются редкими, но встречаются во многих типах опухолей. В эпоху высокоточной медицины мы выполняем обязательства Bayer по созданию передовых способов лечения рака, , «что имеет ценность как для пациентов, так и для врачей», — говорит Роберт ЛаКейз, член исполнительного комитета дивизиона Pharmaceuticals и руководитель подразделения стратегических исследований в области онкологии компании Bayer. — Мы испытываем чувство глубокого удовлетворения, предлагая лечение специально для пациентов с распространенными солидными опухолями, содержащими гибридный ген NTRK».

«Мы выражаем благодарность исследователям, научной группе и пациентам, внесшим свой вклад и участвовавшим в клинических испытаниях препарата ларотректиниб, благодаря которым было получено данное одобрение, — говорит Джош Биленкер, врач, генеральный директор Loxo Oncology. — Сейчас наиболее важно обследовать пациентов всех возрастов с распространенными солидными опухолями для получения представления о геномных изменениях, что могло бы благоприятно сказаться на их лечении или помочь направить их на клинические испытания».

Рак со слиянием TRK диагностируется путем определения гибридных генов NTRK с помощью специальных анализов, в том числе анализов с использованием секвенирования следующего поколения (NGS) и флюоресцентной гибридизации in situ (FISH). Пациентов, которым лечение ларотректинибом может принести пользу , следует отбирать на основании наличия мутации гена NTRK, присутствующей в опухоли.

«Мы приветствуем одобрение ларотректиниба агентством FDA и инновации в анализах генома , которые превращают персонализированную медицину в реальность, — говорит Андреа Штерн Феррис, президент и генеральный директор LUNGevity Foundation. — Мы видим, что научные достижения, такие как анализ генома, позволяющие определять генные мутации NTRK, начинают преображать лечение рака и открывают новые возможности лечения для пациентов».

Заявка на регистрацию ларотректиниба прошла внеочередное рассмотрение в FDA, предусмотренное для препаратов, которые способны обеспечить значительное улучшение безопасности и эффективности лечения тяжелых заболеваний. Ранее FDA присвоило ларотректинибу статус принципиально нового лекарственного средства, статус лекарственного средства для редких педиатрических заболеваний и статус орфанного препарата. Компания Bayer подала заявку с запросом разрешения на продажу на территории Евросоюза в августе 2018 года, также в данный момент проходит регистрация в других странах.

Ларотректиниб будет представлен на рынке США в виде пероральных капсул, а также в жидкой форме для взрослых и детей.

Компания Bayer обеспечит комплексный подход и программы доступности

Компания Bayer обязуется обеспечить пациентам в США, удовлетворяющим критериям отбора и которым прописан ларотректиниб, доступ к лекарственному средству и получение необходимой поддержки. В рамках своих обязательств компания Bayer организовывает две комплексные программы. Первая программа позволит плательщикам, пациентам и сторонним организациям, производящим оплату от лица пациентов, вернуть стоимость ларотректиниба в случае, если пациенты, соответствующие критериям отбора, не получают клинических результатов в течение 90 дней с момента начала лечения. К пациентам, соответствующим критериям, относятся пациенты с положительными результатами теста на мутацию гена NTRK , не получившие клинические результаты в течение 90 дней с начала лечения, которые приобретали ларотректиниб в специализированных сетевых аптеках.

Вторая программа (TRAK Assist™) предлагает пациентам комплексную финансовую поддержку и услуги сопровождения. Кроме того, Фонд помощи пациентам в США компании Bayer — благотворительная организация, помогающая пациентам, удовлетворяющим критериям, получить рецептурный лекарственный препарат производства Bayer бесплатно, — является дополнительным ресурсом для пациентов, нуждающихся в финансовой помощи.

Результаты клинических исследований

Одобрение ларотректиниба агентством FDA основано на объединенных данных I фазы исследования у взрослых, II фазы исследования у взрослых NAVIGATE и I/II фазы педиатрического исследования SCOUT (N = 55). Согласно обобщенным результатам исследования, ларотректиниб продемонстрировал общую частоту ответа (ОЧО), равную 75 % (95% ДИ , 61 %, 85 %), в ходе независимой «слепой» оценки (при этом 22 % пациентов достигли полного ответа и 53 % пациентов достигли частичного ответа) по разным типам опухолей, в том числе саркоме мягких тканей, раку слюнной железы, детской фибросаркоме, раку щитовидной железы, легких, меланоме, раку толстой кишки, злокачественным новообразованиям ЖКТ, холангиокарциноме, опухоли аппендикса, раку молочной железы и поджелудочной железы. На момент анализа у 73 % пациентов, у которых наблюдалась реакция на препарат (n = 41), продолжительность ответа составляла 6 месяцев и более. Медиана продолжительности ответа (диапазон: 1,6+, 33,2+) и выживаемость без прогрессирования не были достигнуты во время анализа. Медиана времени до ответа составила 1,84 месяца.

В базе данных безопасности (N = 176), куда входят пациенты с мутацией гена NTRK и без таковой, большинство случаев нежелательных явлений (НЯ), отмечаемых у 10 % пациентов и более, имели степень 1 или 2. НЯ разной степени тяжести наблюдались у более 20 % пациентов, в том числе повышенный уровень АЛТ (45 %), повышенный уровень АСТ (45 %), анемия (42 %), усталость (37 %), тошнота (29 %), головокружение (28 %), кашель (26 %), рвота (26 %), запор (23 %) и диарея (22 %).

В октябре 2018 г. обновленные данные по эффективности и безопасности ларотректиниба были представлены на Конгрессе ESMO — 2018 (Европейского общества медикаментозного лечения онкологических заболеваний).

Дополнительная информация о клинических испытаниях ларотректиниба доступна на сайтах www.clinicaltrials.gov и www.loxooncologytrials.com.

О ларотректинибе

Ларотректиниб является пероральным TRK-ингибитором для лечения пациентов со злокачественными опухолями , содержащей генную мутацию NTRK. По данным исследования гены NTRK образуют аномальные слияния с другими генами, вырабатывая белок слияния TRK, что приводит к росту и выживанию солидных опухолей в разных тканях организма.

В ноябре 2017 г. компании Bayer и Loxo Oncology заключили эксклюзивный международный договор о сотрудничестве в рамках разработки и организации серийного производства TRK-ингибиторов: ларотректиниба и LOXO-195. Компании Bayer и Loxo Oncology будут вести совместную разработку двух препаратов, при этом Loxo Oncology будет руководить проводимыми клиническими исследованиями, а также подачей документов для регистрации в США, а компания Bayer будет отвечать за подготовку нормативной документации для других стран и международную коммерческую деятельность. Bayer и Loxo Oncology будут совместно заниматься продвижением препаратов в США.

В настоящий момент ларотректиниб не получил одобрение Европейского агентства лекарственных средств и других органов здравоохранения за пределами США.

Об опухолях с мутацией TRK

Опухоль с мутацией TRK развивается, когда гены NTRK сливаются с другими неродственными генами, вырабатывая измененный TRK-белок. Измененный белок, или гибридный белок TRK, становится конститутивно активным или сверхэкспрессированным, вызывая сигнальный каскад. Эти гибридные белки TRK действуют как онкогенные драйверы , способствуя росту и выживанию клеток, что приводит к развитию рака с мутацией TRK независимо от места локации опухоли в организме. Рак с мутацией TRK не привязан к определенным типам тканей и может возникнуть в любой точке. Рак с мутацией TRK возникает у взрослых и детей, имеющих солидные опухоли, с различной частотой, в том числе страдающих раком легких, щитовидной железы, раком ЖКТ (рак толстой кишки, холангиокарцинома, рак поджелудочной железы и аппендикса), саркомой, раком ЦНС (глиома и глиобластома), раком слюнной железы (аналог секреторного рака молочной железы) и детским раком (детская фибросаркома и саркома мягких тканей).

Примечание

Пресс-релиз содержит информацию о рецептурных лекарственных средствах, а также о лекарственных средствах, в настоящее время не зарегистрированных в РФ. Использование данной информации для подготовки публикаций должно производиться в соответствии с законодательством Российской Федерации о рекламе (включая, в том числе, ст. 24 Федерального закона от 13.03.2006.г. №38-ФЗ «О рекламе»), согласно которой, в частности, сообщение в рекламе о свойствах и характеристиках, в том числе о способах применения и использования, лекарственных препаратов и медицинских изделий допускается только в пределах показаний, содержащихся в утвержденных в установленном порядке инструкциях по применению и использованию таких объектов рекламирования. Кроме того, согласно указанной вышеуказанной норме ст.24, реклама лекарственных средств, отпускаемых по рецепту врача, допускается исключительно в местах проведения медицинских или фармацевтических выставок, семинаров, конференций и иных подобных мероприятий, а также в предназначенных для медицинских и фармацевтических работников специализированных печатных изданиях. Несоблюдение указанных требований влечет административную ответственность.